ОпубликовалаБоровикова Ольга - гинеколог, генетикбыло Обновлено: 2019-05-30

Кинурениновый путь: новая цель для лечения проявлений преэклампсии

Ключевыми моментами при преэклампсии являются спазм сосудов, оксидативный стресс, дисфункция эндотелия, а также воздействие на иммунную систему медиаторов заболевания. Требуется новое эффективное лечение, которое сможет оказывать воздействие на патофизиологический компонент заболевания.

Обзор литературы показал, что продукты кинуренинового обмена обладают высоким потенциалом для индукции вазорелаксации, снижают артериальное давление, а также оказывают выраженный антиоксидантный эффект. Также данные вещества способны предотвращать дисфункцию эндотелия и усиливают выработку оксида азота. Таким образом, существует теория, что увеличение активности кинуренинового пути может стать новой методикой в лечении преэклампсии.


Дополнительно

Несмотря на широкие успехи в области медикаментозной поддержки беременности, роды являются единственным лекарством от преэклампсии. Лечение направлено на снижение риска материнских осложнений, но не затрагивает этиологический фактор заболевания. Хотя, в условиях современности, преэклампсия редко заканчивается материнской смертностью, высокая обеспокоенность по поводу сохранения жизни матери, требует проведения преждевременного родоразрешения, что отрицательно влияет на ребенка.

наметить
Осторожно!
Младенцы, которые были рождены преждевременно, подвержены высокому риску развития серьезных осложнений, вплоть до пожизненной инвалидизации. Таким образом, это является серьезным основанием для определения новой тактики лечения преэклампсии. Это позволит бороться с прогрессированием заболевания без преждевременного родоразрешения, тем самым снижая риски, связанные с недоношенностью.

Очень часто, происхождение преэклампсии можно отследить по повреждениям спиральной артерии. Плацента обеспечивает связь плода как с кровеносной, так и с иммунной системой матери. В итоге, совокупность факторов, таких как реакции перекисного окисления, дисфункция эндотелия, вазоспазм, приводят к формированию выраженной воспалительной реакции, дисфункции органов и выраженному повышению артериального давления, формируя конечную преэклампсию.

Мы стремились выявить лечение, которое будет тормозить формирование патологии во время беременности. На основе экспериментальных данных других исследований, кинурениновый путь был определен как потенциальный кандидат на эту роль. Впервые мы обратили на него внимание после изучения литературы о метаболитах, снижающихся в плаценте при преэклампсии. Так, согласно полученным данным, на фоне преэклампсии, уровень кинуренина снижается в плаценте в 0,63 раза. В итоге, мы пришли к гипотезе, что повышение активности кинуренинового пути значительно улучшает течение беременности при наличии риска развития преэклампсии. В нашей статье мы попробуем рассмотреть доказательства данной гипотезы.

Кинурениновый путь

Кинурениновый путь является основным маршрутом для катаболизма триптофана, из которой синтезируется NAD+, использующийся в клеточном дыхании. Полностью, увидеть кинурениновый путь можно на рисунке 1.
порядок

Рис. 1

90% триптофана преобразуется в кинурениновом пути, а оставшиеся 10% используются в качестве нейротрансмиттера серотонина и, в последствии, мелатонина. Интересно то, что серотонин/мелатониновый путь давно исследовался в качестве метода лечения многих осложнений, возможных при беременности, включая преэклампсию. Преобразование триптофана в кинуренин регулируется триптофан 2,3-диоксигеназой или индолеамин 2,3 — диоксигеназой. Оба этих вещества очень чувствительны к инфекциям и гипоксическому повреждению, которые усиливают их выработку. Исключением является здоровая плацента, которая в норме является источником индолеамин 2,3 — диоксигеназы.

Кинурениновый путь при беременности

При нормальном течении беременности отмечается повышенная активность индолеамин 2,3 — диоксигеназы и кинуренинового пути в плаценте. Так, у беременной женщины, уровень кинуренина намного выше, чем у здоровой небеременной. При преэклампсии, несмотря на усиление воспаления, которое должно стимулировать активность кинуренинового пути, уровень активности и экспрессии плацентарной индолеамин 2,3 — диоксигеназы значительно снижается. В итоге происходит снижение уровня кинуренинов, в сравнении с нормальной беременностью.

усмотреть
Наблюдение
Также было проведено моделирование на животных. Полученная информация доказала, что на фоне введения в организм мышей ингибиторов кинуренинового пути, происходило повышение артериального давления. Также, на фоне этого отмечалось развитие других проявлений преэклампсии, а именно протеинурии и повреждения эндотелия.

Вазорелаксантный эффект кинуренина


впечатление
В последние годы активно изучалась возможность использования кинуренина в качестве регулятора сосудистого тонуса. Если раньше считалось, что вазоактивным свойством обладает сам кинуренин, сейчас доказано, что этим эффектом обладают его метаболиты. В частности, цис-гидропероксид ((2S, 3aR, 8aR) — 3a — гидроперокси — 1,2,3,3а,8,8а — гексагидропиролло [2,3-b] индол-2-карбоновая кислота.


следствие
На животных исследовалась активация кинуренинового пути во время воспаления. В частности, во время патологий, которые сопровождаются снижением артериального давления, отмечалась повышенная активность кинуренинового пути. Таким образом, можно с уверенностью говорить о вазорелаксантном действии кинуренина и его метаболитов. Мы предлагаем использовать этот эффект для достижения вазорелаксации при гипертонической патологии у беременных.


пометить
При преэклампсии нарушения отмечаются на всех уровнях сосудистого русла. Усиление активности кинуренинового пути позволяет добиться расслабления в артериях и капиллярах мышей, крыс и свиней. На данный момент опубликовано только одно исследование, рассказывающее о влияние кинуренина на человека. Согласно данному исследованию, кинуренин оказал системное вазорелаксантное действие на организм.

Антиоксидантный эффект кинуренина

При беременности усиливается перекисное окисление липидов и воспаление, в сравнении со здоровыми не беременными женщинами. В особенности это отмечается при формировании преэклампсии.

На фоне данной патологии отмечается значительный окислительный стресс, сопровождающийся повышенным образованием супероксидных анионов и стимуляцией перекисного окисления липидов. Также маркеры окислительного стресса повышаются в моче и материнской сыворотке, что позволяет выявить заболевание на ранних стадиях формирования.

Кинурениновый путь обладает выраженным антиоксидантным эффектом, который достигается через ряд компонентов. Так, оба фермента, используют в качестве коферментов анионы супероксида. Таким образом, само преобразование триптофана в кинуренин приводит к удалению значительного количества анионов супероксида, что препятствует перекисному окислению липидов. Это намного лучше, чем действие других антиоксидантов, которые преобразуют супероксиды в перекись водорода, которая также является вредным окислителем. Таким образом, метаболиты кинуренина являются более эффективными антиоксидантами чем витамины С и Е.

Проэндотелиальные эффекты

Широко распространена роль эндотелиальной дисфункции в формировании преэклампсии. При данном состоянии в крови определяется множество факторов, говорящих о активации эндотелиальных клеток. В том числе антигены к VIII фактору, активаторы плазминогена, молекулы сосудистой клеточной адгезии первого типа, а также фактор Виллебранда.

Дисфункция эндотелия приводит к повышению воспалительной реакции, на фоне чего повышается уровень лейкоцитов. На фоне катаболизма триптофана через кинурениновый путь, происходит образование NAD+, за счет соединения продуктов обмена с никотиновой кислотой. Стоит отметить, что образование NAD+ через никотиновую кислоту, обладает доказанной эффективностью в отношении укрепления состояния сосудистого русла, согласно обзору Майерса.

Помимо этого, благодаря исследованию на животных доказано, что острое сосудистое воспаление на фоне окклюзии артерий значительно снижается на фоне воздействия никотиновой кислоты. Мы утверждаем, что активация кинуренинового пути даст такие же преимущества.

Иммунорегуляторные эффекты

Адаптация CD4+ является важным способом регуляции Т-клеточного иммунитета во время беременности, во время которой происходит снижение количества противовоспалительных агентов Th1 и Th17. Главную роль в изменении их активности играют регуляторные Т-клетки. При преэклампсии отмечается выраженное повышение количества Th1 клеток и снижение количества Т-регуляторов, что приводит к значительному увеличению специфических цитокинов, участвующих в формировании ауто-антител, специфичных к рецепторам ангиотензина II.

Хорошо известна роль кинуеренинового пути в иммунорегуляторных механизмах во время беременности. Активность индолеамин 2,3 — диоксигеназы позволяет нормализовать данные процессы. Если раньше считалось, что именно триптофан играет важную роль во время беременности, то сейчас именно его распаду до кинуренинов отводится большее внимание. Так, кинуренин является физиологическим лигандом для арильного углеводорода, усиливающего формирование Т-клеток. Помимо этого, дальнейшие метаболиты кинуренина вызывают апоптоз Th1 клеток, что также снижает воздействие преэклампсии на иммунную систему.

Раньше единственным лигандом к данному веществу считали внешние токсины, одним из которых являлся сигаретный дым. Именно поэтому, у курящих женщин, риск развития преэклампсии на 33% ниже.

Новое направленное лечение преэклампсии

Вазорелаксантные, антиоксидантные, проэндотелиальные, а также иммунорегуляторные эффекты метаболитов кинуренинового пути, описанные в литературе, побуждают нас предложить данный путь как новый метод лечения преэклампсии и ее проявлений. Широта патогенетических эффектов позволит использовать данный метод у женщин с разной степенью заболевания.

В настоящее время все гипотезы основаны исключительно на данных исследований полученных in vitro и in vivo, поэтому требуют проведения дополнительных исследований. Первым шагом должно стать определение действия кинуренинового пути на соответствующих моделях in vitro.

Внимание следует сосредоточить на вазорелаксантном действии метаболитов кинуренина, поскольку сейчас информации об этом недостаточно. Притом изучение должно проводится именно у беременных женщин, поскольку сосудистое русло в этом случае обладает рядом особенностей. Это необходимо для определения возможных отрицательных эффектов.

Антиоксидантные и проэндотелиальные эффекты можно рассмотреть на моделях эндотелиальных клеток, для выяснения возможности таргетированного лечения. Однако, из-за сложностей взаимодействия с иммунной системой в естественных условиях лучше изучать этот вопрос на животных.

Мы предлагаем, чтобы гипотезы, описанные в данной статье, гарантировали серию доклинических испытаний, которые докажут, допустимо ли использовать метаболиты кинуренинового пути во время беременности без вреда для организма матери и плода. А конечной целью данных исследований мы ставим разработку нового терапевтического средства для лечения преэклампсии.

Список литературы:

[1] A.H. Shennan, M. Green, L.C. Chappell, Maternal deaths in the UK: pre-eclampsia deaths are avoidable, Lancet 389 (2017) 582–584, https://doi.org/10.1016/S0140- 6736(17)30184-8.
[2] N. Varnier, M.A. Brown, M. Reynolds, F. Pettit, G. Davis, G. Mangos, A. Henry, Indications for delivery in pre-eclampsia, Pregnancy Hypertens. 11 (2018) 12–17, https://doi.org/10.1016/J.PREGHY.2017.11.004.
[3] ПабМед: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31076094
[4] G. Herrera-Garcia, S. Contag, Maternal preeclampsia and risk for cardiovascular disease in offspring, Curr. Hypertens. Rep. 16 (2014) 475, https://doi.org/10.1007/ s11906-014-0475-3.
[5] J.M. Roberts, C. Escudero, The Placenta in Preeclampsia, (n.d.). doi:10.1016/j. preghy.2012.01.001.
[6] W.B. Dunn, M. Brown, S.A. Worton, I.P. Crocker, D. Broadhurst, R. Horgan, L.C. Kenny, P.N. Baker, D.B. Kell, A.E.P. Heazell, Changes in the metabolic footprint of placental explant-conditioned culture medium identifies metabolic disturbances related to hypoxia and pre-eclampsia, Placenta 30 (2009) 974–980, https://doi. org/10.1016/j.placenta.2009.08.008. [6] Y. Wang, H. Liu, G. McKenzie, P.K. Witting, J.-P. Stasch, M. Hahn, D. Changsirivathanathamrong, B.J. Wu, H.J. Ball, S.R. Thomas, V. Kapoor, D.S. Celermajer, A.L. Mellor, J.F.J. Keaney, N.H. Hunt, R. Stocker, Kynurenine is an endothelium-derived relaxing factor produced during inflammation, Nat. Med. 16 (2010) 279–285, https://doi.org/10.1038/nm.2092.
[7] K. Sakakibara, G.-G. Feng, J. Li, T. Akahori, Y. Yasuda, E. Nakamura, N. Hatakeyama, Y. Fujiwara, H. Kinoshita, Kynurenine causes vasodilation and hypotension induced by activation of KCNQ-encoded voltage-dependent K(+) channels, J. Pharmacol. Sci. 129 (2015) 31–37, https://doi.org/10.1016/j.jphs.
[8] M.W. Taylor, G.S. Feng, Relationship between interferon-gamma, indoleamine 2,3- dioxygenase, and tryptophan catabolism, FASEB J 5 (1991) 2516–2522.
[9] R.S. Grant, H. Naif, M. Espinosa, V. Kapoor, Ido induction in IFN-gamma activated astroglia: a role in improving cell viability during oxidative stress, Redox Rep 5 (2000) 101–104, https://doi.org/10.1179/135100000101535357.
[10] T.L. McGaha, L. Huang, H. Lemos, R. Metz, M. Mautino, G.C. Prendergast, A.L. Mellor, Amino acid catabolism: a pivotal regulator of innate and adaptive immunity, Immunol. Rev. 249 (2012) 135–157, https://doi.org/10.1111/j.1600- 065X.2012.01149.x.
[11] J.D. Mezrich, J.H. Fechner, X. Zhang, B.P. Johnson, W.J. Burlingham, C.A. Bradfield, An interaction between kynurenine and the aryl hydrocarbon receptor can generate regulatory T cells, J. Immunol. 185 (2010) 3190–3198, https:// doi.org/10.4049/jimmunol.0903670.
[12] H. Massudi, R. Grant, G.J. Guillemin, N. Braidy, NAD+ metabolism and oxidative stress: the golden nucleotide on a crown of thorns, Redox Rep 17 (2012) 28–46, https://doi.org/10.1179/1351000212Y.0000000001.
[13] L. Marseglia, G. D’Angelo, S. Manti, R.J. Reiter, E. Gitto, Potential utility of melatonin in preeclampsia, intrauterine fetal growth retardation, and perinatal asphyxia, Reprod. Sci. 23 (2016) 970–977, https://doi.org/10.1177/1933719115612132.
[14] C.P. Stanley, G.J. Maghzal, A. Ayer, J. Talib, A.M. Giltrap, S. Shengule, K. Wolhuter, Y. Wang, P. Chadha, C. Suarna, O. Prysyazhna, J. Scotcher, L.L. Dunn, F.M. Prado, N. Nguyen, J.O. Odiba, J.B. Baell, J.-P. Stasch, Y. Yamamoto, P. Di Mascio, P. Eaton, R.J. Payne, R. Stocker, Singlet molecular oxygen regulates vascular tone and blood pressure in inflammation, Nature 566 (2019) 548–552, https://doi.org/10.1038/ s41586-019-0947-3.
[15] P. Sedlmayr, A. Blaschitz, R. Stocker, The role of placental tryptophan catabolism, Front. Immunol. 5 (2014) 230, https://doi.org/10.3389/fimmu.2014.00230.
[16] Y. Kudo, C.A.R. Boyd, I.L. Sargent, C.W.G. Redman, Decreased tryptophan catabolism by placental indoleamine 2,3-dioxygenase in preeclampsia, Am. J. Obstet. Gynecol. 188 (2003) 719–726.
[17] D.P. Rose, I.P. Braidman, Excretion of tryptophan metabolites as affected by pregnancy, contraceptive steroids, and steroid hormones, Am. J. Clin. Nutr. 24 (1971) 673–683.
[18] P. Zardoya-Laguardia, A. Blaschitz, B. Hirschmugl, I. Lang, S.A. Herzog, L. Nikitina, M. Gauster, M. Häusler, M. Cervar-Zivkovic, E. Karpf, G.J. Maghzal, C.P. Stanley, R. Stocker, C. Wadsack, S. Frank, P. Sedlmayr, Endothelial indoleamine 2,3-dioxygenase-1 regulates the placental vascular tone and is deficient in intrauterine growth restriction and pre-eclampsia, Sci. Rep. 8 (2018) 5488, https://doi.org/10. 1038/s41598-018-23896-0.
[19] H. Nishizawa, K. Hasegawa, M. Suzuki, Y. Achiwa, T. Kato, K. Saito, H. Kurahashi, Y. Udagawa, Mouse model for allogeneic immune reaction against fetus recapitulates human pre-eclampsia, J. Obstet. Gynaecol. Res. 34 (2008) 1–6.
[20] M.K. Santillan, C.J. Pelham, P. Ketsawatsomkron, D.A. Santillan, D.R. Davis, E.J. Devor, K.N. Gibson-Corley, S.M. Scroggins, J.L. Grobe, B. Yang, S.K. Hunter, C.D. Sigmund, Pregnant mice lacking indoleamine 2,3-dioxygenase exhibit preeclampsia phenotypes, Phys. Rep. 3 (2015) e12257, , https://doi.org/10.14814/ phy2.12257.
[21] J.L. Stanley, K. Sulek, I.J. Andersson, S.T. Davidge, L.C. Kenny, C.P. Sibley, R. Mandal, D.S. Wishart, D.I. Broadhurst, P.N. Baker, Sildenafil therapy normalizes the aberrant metabolomic profile in the Comt−/− mouse model of preeclampsia/ fetal growth restriction, Sci. Rep. 5 (2015) 18241, https://doi.org/10.1038/ srep18241.
[22] S.W. Watts, S. Shaw, R. Burnett, A.M. Dorrance, Indoleamine 2,3-diooxygenase in periaortic fat: mechanisms of inhibition of contraction, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 301 (2011) H1236–H1247, https://doi.org/10.1152/ajpheart.00384.2011.
[23] K. Pellegrin, G. Neurauter, B. Wirleitner, A.W. Fleming, V.M. Peterson, D. Fuchs, Enhanced enzymatic degradation of tryptophan by indoleamine 2,3-dioxygenase contributes to the tryptophan-deficient state seen after major trauma, Shock 23 (2005) 209–215, https://doi.org/10.1097/01.shk.0000150773.16613.d3.
[24] I. Wolowczuk, B. Hennart, A. Leloire, A. Bessede, M. Soichot, S. Taront, R. Caiazzo, V. Raverdy, M. Pigeyre, G.J. Guillemin, D. Allorge, F. Pattou, P. Froguel, O. PoulainGodefroy, Tryptophan metabolism activation by indoleamine 2,3-dioxygenase in adipose tissue of obese women: an attempt to maintain immune homeostasis and vascular tone, Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 303 (2012) R135–R143, https://doi.org/10.1152/ajpregu.00373.2011.
[25] D. Changsirivathanathamrong, Y. Wang, D. Rajbhandari, G.J. Maghzal, W.M. Mak, C. Woolfe, J. Duflou, V. Gebski, C.G. dos Remedios, D.S. Celermajer, R. Stocker, Tryptophan metabolism to kynurenine is a potential novel contributor to hypotension in human sepsis, Crit. Care Med. 39 (2011) 2678–2683, https://doi.org/10. 1097/CCM.0b013e31822827f2.
[26] H. Nishizawa, K. Hasegawa, M. Suzuki, S. Kamoshida, T. Kato, K. Saito, Y. Tsutsumi, H. Kurahashi, Y. Udagawa, The etiological role of allogeneic fetal rejection in preeclampsia, Am. J. Reprod. Immunol. 58 (2007) 11–20, https://doi.org/10.1111/j. 1600-0897.2007.00484.x.
[27] C.S. Passos, L.N. Carvalho, R.B. Pontes, R.R. Campos, O. Ikuta, M.A. Boim, Blood pressure reducing effects of Phalaris canariensis in normotensive and spontaneously hypertensive rats, Can. J. Physiol. Pharmacol. 90 (2012) 201–208, https://doi.org/ 10.1139/y11-120.
[28] C.W.G. Redman, I.L. Sargent, Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response—a review, Placenta 24 (2003) S21–S27, https://doi.org/10. 1053/PLAC.2002.0930.
[29] J.M. Sikkema, B.B. van Rijn, A. Franx, H.W. Bruinse, R. de Roos, E.S.G. Stroes, E.E. van Faassen, Placental superoxide is increased in pre-eclampsia, Placenta 22 (2001) 304–308, https://doi.org/10.1053/plac.2001.0629.
[30] Y. Wang, S.W. Walsh, J. Guo, J. Zhang, The imbalance between thromboxane and prostacyclin in preeclampsia is associated with an imbalance between lipid peroxides and vitamin E in maternal blood, Am. J. Obstet. Gynecol. 165 (1991) 1695–1700, https://doi.org/10.1016/0002-9378(91)90017-L.
[31] J.B. Sharma, A. Sharma, A. Bahadur, N. Vimala, A. Satyam, S. Mittal, Oxidative stress markers and antioxidant levels in normal pregnancy and pre-eclampsia, Int. J. Gynaecol. Obstet. 94 (2006) 23–27, https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2006.03.025.
[32] E.T. McKinney, R. Shouri, R.S. Hunt, R.A. Ahokas, B.M. Sibai, Plasma, urinary, and salivary 8-epi-prostaglandin F2α levels in normotensive and preeclamptic pregnancies, Am. J. Obstet. Gynecol. 183 (2000) 874–877, https://doi.org/10.1067/ mob.2000.108877.
[33] C.W. Redman, I.L. Sargent, Latest advances in understanding preeclampsia, Science 308 (2005) 1592–1594, https://doi.org/10.1126/science.1111726.
[34] F. Hirata, O. Hayaishi, Studies on indoleamine 2,3-dioxygenase. I. Superoxide anion as substrate, J. Biol. Chem. 250 (1975) 5960–5966 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/238993.
[35] G. Weiss, A. Diez-Ruiz, C. Murr, I. Theur, D. Fuchs, Tryptophan Metabolites as Scavengers of Reactive Oxygen and Chlorine Species, (2002), https://doi.org/10. 1515/pteridines.2002.13.4.140.
[36] C. Rios, A. Santamaria, Quinolinic acid is a potent lipid peroxidant in rat brain homogenates, Neurochem. Res. 16 (1991) 1139–1143, https://doi.org/10.1007/ BF00966592. [37] S. Christen, E. Peterhans, R. Stocker, Antioxidant activities of some tryptophan metabolites: possible implication for inflammatory diseases, Proc. Natl. Acad. Sci. Unit. States Am. 87 (1990) 2506–2510, https://doi.org/10.1073/pnas.87.7.2506.
[38] V.L.A. Lima, F. Dias, R.D. Nunes, L.O. Pereira, T.S.R. Santos, L.B. Chiarini, T.D. Ramos, B.J. Silva-Mendes, J. Perales, R.H. Valente, P.L. Oliveira, The antioxidant role of xanthurenic acid in the Aedes aegypti midgut during digestion of a blood meal, PLoS One 7 (2012) e38349, , https://doi.org/10.1371/journal.pone. 0038349.
[39] R. Lugo-Huitrón, T. Blanco-Ayala, P. Ugalde-Muñiz, P. Carrillo-Mora, J. PedrazaChaverrí, D. Silva-Adaya, P.D. Maldonado, I. Torres, E. Pinzón, E. Ortiz-Islas, T. López, E. García, B. Pineda, M. Torres-Ramos, A. Santamaría, V. Pérez-De, L. Cruz, On the antioxidant properties of kynurenic acid: free radical scavenging activity and inhibition of oxidative stress, Neurotoxicol. Teratol. 33 (2011) 538–547, https://doi.org/10.1016/j.ntt.2011.07.002.
[40] C. Rios, A. Santamaria, Quinolinic acid is a potent lipid peroxidant in rat brain homogenates, Neurochem. Res. 16 (1991) 1139–1143, https://doi.org/10.1007/ BF00966592. [41] A. Santamaría, C. Ríos, F. Solís-Hernández, J. Ordaz-Moreno, L. González-Reynoso, M. Altagracia, J. Kravzov, Systemic dl-Kynurenine and probenecid pretreatment attenuates quinolinic acid-induced neurotoxicity in rats, Neuropharmacology 35 (1996) 23–28, https://doi.org/10.1016/0028-3908(95)00145-X.
[42] A.L. Colín-González, A. Luna-López, M. Königsberg, S.F. Ali, J. Pedraza-Chaverrí, A. Santamaría, Early modulation of the transcription factor Nrf2 in rodent striatal slices by quinolinic acid, a toxic metabolite of the kynurenine pathway, Neuroscience 260 (2014) 130–139, https://doi.org/10.1016/J.NEUROSCIENCE. 2013.12.025.
[43] K. Itoh, T. Ishii, N. Wakabayashi, M. Yamamoto, Regulatory mechanisms of cellular response to oxidative stress, Free Radic. Res. 31 (1999) 319–324, https://doi.org/ 10.1080/10715769900300881.
[44] L. Virag, C. Szabo, The Therapeutic Potential of Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors, (2002), https://doi.org/10.1124/pr.54.3.375.
[45] J.M. Roberts, K.Y. Lain, Recent insights into the pathogenesis of pre-eclampsia, Placenta 23 (2002) 359–372, https://doi.org/10.1053/plac.2002.0819.
[46] Helmut Sies, C. Berndt, D.P. Jones, Oxidative stress, Annu. Rev. Biochem. 86 (2017) 287–299, https://doi.org/10.1146/annurev-biochem-061516-045037.
[47] J.M. Roberts, R.N. Taylor, T.J. Musci, G.M. Rodgers, C.A. Hubel, M.K. McLaughlin, Preeclampsia: an endothelial cell disorder, Am. J. Obstet. Gynecol. 161 (1989) 1200–1204 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2589440 , Accessed date: 9 January 2017.
[48] C.D. Meyers, V.S. Kamanna, M.L. Kashyap, Niacin therapy in atherosclerosis, Curr. Opin. Lipidol. 15 (2004) 659–665, https://doi.org/10.1097/00041433-200412000- 00006.
[49] J.T. Kuvin, M.E. Rämet, A.R. Patel, N.G. Pandian, M.E. Mendelsohn, R.H. Karas, A novel mechanism for the beneficial vascular effects of high-density lipoprotein cholesterol: enhanced vasorelaxation and increased endothelial nitric oxide synthase expression, Am. Heart J. 144 (2002) 165–172, https://doi.org/10.1067/mhj. 2002.123145.
[50] B.J. Wu, L. Yan, F. Charlton, P. Witting, P.J. Barter, K.A. Rye, Evidence that niacin inhibits acute vascular inflammation and improves endothelial dysfunction independent of changes in plasma lipids, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 30 (2010) 968–975, https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.109.201129.
[51] S. Saito, A. Nakashima, T. Shima, M. Ito, Th1/Th2/Th17 and regulatory T-cell paradigm in pregnancy, Am. J. Reprod. Immunol. 63 (2010) 601–610, https://doi. org/10.1111/j.1600-0897.2010.00852.x.
[52] V.R. Aluvihare, M. Kallikourdis, A.G. Betz, Regulatory T cells mediate maternal tolerance to the fetus, Nat. Immunol. 5 (2004) 266–271, https://doi.org/10.1038/ ni1037.
[53] S. Saito, M. Sakai, Y. Sasaki, K. Tanebe, H. Tsuda, T. Michimata, Quantitative analysis of peripheral blood Th0, Th1, Th2 and the Th1:Th2 cell ratio during normal human pregnancy and preeclampsia, Clin. Exp. Immunol. 117 (1999) 550–555, https://doi.org/10.1046/j.1365-2249.1999.00997.x.
[54] F. Herse, B. LaMarca, Angiotensin II type 1 receptor autoantibody (AT1-AA)- Mediated pregnancy hypertension, Am. J. Reprod. Immunol. 69 (2013) 413–418, https://doi.org/10.1111/aji.12072.
[55] A.C. Harmon, D.C. Cornelius, L.M. Amaral, J.L. Faulkner, M.W. Cunningham Jr., S.A. Worton, et al. Placenta xxx (xxxx) xxx–xxx 5 K. Wallace, B. Lamarca, The role of inflammation in the pathology of preeclampsia, Clin. Sci. 130 (2016) 409–419, https://doi.org/10.1042/CS20150702.
[56] A.A.-B. Badawy, Tryptophan metabolism, disposition and utilization in pregnancy, Biosci. Rep. 35 (2015), https://doi.org/10.1042/BSR20150197.
[57] S.-H. Seok, Z.-X. Ma, J.B. Feltenberger, H. Chen, H. Chen, C. Scarlett, Z. Lin, K.A. Satyshur, M. Cortopassi, C.R. Jefcoate, Y. Ge, W. Tang, C.A. Bradfield, Y. Xing, Trace derivatives of kynurenine potently activate the aryl hydrocarbon receptor (AHR), J. Biol. Chem. 293 (2018) 1994–2005, https://doi.org/10.1074/jbc.RA117. 000631.
[58] Y. Wang, R. Fan, Y. Gu, C.D. Adair, Digoxin immune fab protects endothelial cells from ouabain-induced barrier injury, Am. J. Reprod. Immunol. 67 (2012) 66–72, https://doi.org/10.1111/j.1600-0897.2011.01055.x.
[59] F. Fallarino, U. Grohmann, C. Vacca, R. Bianchi, C. Orabona, A. Spreca, M.C. Fioretti, P. Puccetti, T cell apoptosis by tryptophan catabolism, Cell Death Differ 9 (2002) 1069–1077, https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401073.
[60] D.N. Funk, B. Worthington-Roberts, A. Fantel, Impact of supplemental lysine or tryptophan on pregnancy course and outcome in rats, Nutr. Res. 11 (1991) 501–512, https://doi.org/10.1016/S0271-5317(05)80012-0.
[61] N. Goeden, F.M. Notarangelo, A. Pocivavsek, S. Beggiato, A. Bonnin, R. Schwarcz, Prenatal dynamics of kynurenine pathway metabolism in mice: focus on kynurenic acid, Dev. Neurosci. 39 (2017) 519–528, https://doi.org/10.1159/000481168.
[62] S. Kamimura, K. Eguchi, K. Sekiba, Tryptophan and its metabolite concentrations in human plasma and breast milk during the perinatal period, Acta Med. Okayama 45 (1991) 101–106, https://doi.org/10.18926/AMO/32183.
[63] E. Plitman, Y. Iwata, F. Caravaggio, S. Nakajima, J.K. Chung, P. Gerretsen, J. Kim, H. Takeuchi, M.M. Chakravarty, G. Remington, A. Graff-Guerrero, Kynurenic acid in schizophrenia: a systematic review and meta-analysis, Schizophr. Bull. 43 (2017) 764–777, https://doi.org/10.1093/schbul/sbw221.
[64] Y. Li, N. Hu, D. Yang, G. Oxenkrug, Q. Yang, Regulating the balance between the kynurenine and serotonin pathways of tryptophan metabolism, FEBS J 284 (2017) 948–966, https://doi.org/10.1111/febs.14026.

Вы бы были готовы участвовать в исследованиях?
ДаНет

Нина

Об авторе: Боровикова Ольга

гинеколог, врач УЗИ, генетик

Окончила Кубанский государственный медицинский университет, интернатуру по специальности "Генетика"...

Место работы: Клиника "Космет"

Информация обо мне

Автор в социальных сетях:

вконтакте
Счастливая беременность

Вам будут интересны эти статьи:

  • Лечение первичного гиперпаратиреоза при беременности: описание серии случаевЛечение первичного гиперпаратиреоза при беременности: описание серии случаев
  • Острая псевдообструкция толстой кишки (синдром Огилви) у гинекологических и акушерских больных: описание клинического случая и обзор литературыОстрая псевдообструкция толстой кишки (синдром Огилви) у гинекологических и акушерских больных: описание клинического случая и обзор литературы
  • Пренатальная диагностика артериального ствола плодаПренатальная диагностика артериального ствола плода
  • Аллергически-подобные реакции на метиленовый синий после проведения лапароскопической хромпертубации: систематический обзор литературыАллергически-подобные реакции на метиленовый синий после проведения лапароскопической хромпертубации: систематический обзор литературы

Внимание!

Информация, опубликованная на сайте Sberemennost.ru носит исключительно ознакомительный характер и предназначена только для ознакомления. Посетители сайта не должны использовать их в качестве медицинских рекомендаций! Редакция сайта не советует заниматься самолечением. Определение диагноза и выбор методики лечения остается исключительной прерогативой вашего лечащего врача! Помните, что только полная диагностика и терапия под наблюдением врача помогут полностью избавиться от заболевания!

Поделитесь своим мнением :)

Внимание!

Информация на сайте Sberemennost.ru носит строго ознакомительный характер и предназначена только для изучения. Редакция нашего ресурса не советует заниматься самолечением. Помните, что только лечащий врач может назначить грамотную диагностику и терапию, которая поможет эффективно и быстро справиться с заболеванием.

info-widget__image
Ольга Боровикова
Эксперт и консультант сайта
×